พ.ศ. 2550 ยอดรักถูกตรวจพบว่าเป็นโรคมะเร็งตับระยะแรก[3] และในวันที่ 9 สิงหาคม พ.ศ. 2551 เวลา 01.05 น.ด้วยวัย52ปี[4][5][6] ยอดรัก สลักใจ เสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งตับที่ โรงพยาบาลพระรามเก้า กรุงเทพมหานคร หลังจากระบุว่าจะไม่ยอมรับการรักษาใดๆ อีก และไม่ต้องทำการช่วยชีวิตแม้อาการจะทรุดหนักก็ตาม โดยพิธีศพของยอดรักได้จัดขึ้นไว้ ณ ที่วัดไร่ขิง จังหวัดนครปฐม และ ทูลกระหม่อมหญิงอุบลรัตนราชกัญญา สิริวัฒนาพรรณวดี เสด็จไปในการพระราชทานเพลิงศพ ที่วัดหาดแตงโม อำเภอตะพานหิน จังหวัดพิจิตร